Thần Tông hoàng đế tên thật là Chu Dực Quân (朱翊鈞), sinh vào ngày 4 tháng 9, năm 1563 tại Tử Cấm Thành. Ông là con trai thứ ba của Minh Mục Tông Chu Tái Hậu, mẹ ông là Hiếu Định hoàng hậu Lý thị, người Thông Châu, vào hầu Mục Tông khi còn là Dụ vương với thân phận thị nữ của Hiếu An hoàng hậu.

Năm 1568, 2 năm sau khi Minh Mục Tông lên ngôi, Chu Dực Quân được phong làm Hoàng thái tử.

Năm 1572, ngày 5 tháng 7, Minh Mục Tông chết. Thái tử Chu Dực Quân mới chưa đầy 10 tuổi được lên ngôi Hoàng đế, lấy niên hiệu là Vạn Lịch (萬曆), Hoàng thái hậu Lý thị dạy bảo và phụ chính.

Trung thần Cao Củng thấy vậy liền than rằng:"Tại sao lại đưa một thằng nhóc 10 tuổi lên trị vì thiên hạ ?". Thật ra, Cao Củng nói vậy vì quá lo lắng cho xã tắc triều Minh và sợ một công việc khó khăn sẽ đè nặng hết lên đầu của một vị thái tử còn nhỏ như Chu Dực Quân chứ không có ý gì khác. Thái giám Phùng Bảo đã đem chuyện này nói lại với thái hậu Lý thị và tân hoàng đế Vạn Lịch, gièm pha là Cao Củng có ý chống đối nhà vua. Thái hậu tức giận liền lệnh cho Chu Dực Quân phải xử phạt Cao Củng. Cao Củng vốn là một trung thần hết lòng phò tá hoàng thượng, ông ta cũng ghét những hoạn quan chuyên quyền mà lúc này Phùng Bảo lại đang nằm giữ quyền lực khá lớn. Cao Củng nhiều lần đả kích Phùng Bảo, quyết không trọng dụng, dẫn đến hiềm khích giữa hai người. Sau khi nghe tin Vạn Lịch muốn trị tội mình, Cao Củng đã năm lần bảy lượt sắp xếp cho thân tín dâng sớ vạch tội Phùng Bảo, bản thân ông cũng dâng sớ yêu cầu thu lại đại quyền của Phùng Bảo, trả về cho nội các. Nhưng Vạn Lịch còn quá nhỏ, không biết phân biệt phải trái nên vẫn giữ nguyên mức tội của Cao Củng. Vài ngày sau đó, Phùng Bảo truyền đạt dụ chỉ của Vạn Lịch, khép cho Cao Củng tội "chuyên quyền, có ý chiếm đoạt ngôi vua", đồng thời ép ông ta từ quan về quê.

Sau khi Cao Củng đi rồi, Vạn Lịch cũng chẳng được yên thân khi Lý thái hậu đã giao việc phò tá Vạn Lịch cho vị quan thanh liêm là Trương Cư Chính. Trương Cư Chính là vị thầy rất nghiêm khắc, Vạn Lịch khi ấy rất nể sợ nên đành ăn nói lễ phép với ông ta và tạm thời kiềm chế tật xấu của mình.

Khi Vạn Lịch phạm lỗi, Trương Cư Chính nhân danh Thái hậu bắt Hoàng đế phải quỳ mấy canh giờ trước bài vị tổ tông Đại Minh. Bản thân Trương Cư Chính không cho người khác ăn hối lộ, nhưng chính ông ta lại là người ăn hối lộ nhiều nhất trong triều. Khi phụ thân Trương Cư Chính mất, ông ta ngồi kiệu 8 người khiêng về quê, trên đường lại ăn uống xa xỉ tiêu tốn cả ngàn lượng bạc. Khi Trương Cư Chính muốn sửa phủ đệ, Vạn Lịch còn ít tuổi nên tưởng Trương Cư Chính là quan thanh liêm nên cố gắng tìm 1000 lượng bạc tặng thầy, nhưng sau đó Hoàng đế được biết phủ đệ của Trương Các lão (cách gọi người đứng đầu nội các) tiêu tốn mấy vạn lượng bạc, Hoàng đế tuổi nhỏ nên cảm thấy mình bị Trương Cư Chính lừa dối. Những việc này đã làm Vạn Lịch có ác cảm với Trương Cư Chính.

Tuy nhiên Trương Cư Chính vẫn được Hiếu Định Lý Thái hậu trọng dụng, việc triều chánh diễn ra tốt đẹp, đây gọi là thời kỳ Vạn Lịch trung hưng (萬曆中興). Thực tế trong thời gian này, người đứng đầu đất nước thật sự là Trương Cư Chính, chứ không phải tiểu hoàng đế Vạn Lịch.